非肌层浸润性膀胱癌的治疗

非肌层浸润性膀胱癌（non

muscle-invasive bladder cancer）或表浅性膀胱癌（superficial bladder cancer）占初发膀胱肿瘤的70%，其中Ta占70%、T1占20%、Tis占10%。Ta和T1虽然都属于非肌层浸润性膀胱癌，但两者的生物学特性有显著不同，由于固有层内血管和淋巴管丰富，故

T1容易发生肿瘤扩散。

某些因素同非肌层浸润性膀胱癌的预后密切相关。其中与复发密切相关的因素包括肿瘤数目、肿瘤的复发频率，尤其是术后3个月时有无复发、肿瘤大小、肿瘤分级。与肿瘤进展最相关的因素包括肿瘤的病理分级和肿瘤分期[3-7]。膀胱颈处的肿瘤预后较差[8]。根据复发风险及预后的不同，非肌层浸润性膀胱癌可分为以下三组：

1. 低危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌　单发、Ta、G1（低级别尿路上皮癌）、直径<3cm（注：必须同时具备以上条件才是低危非肌层浸润性膀胱癌）。

2. 高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌　多发或高复发、T1、G3（高级别尿路上皮癌）、Tis。

3. 中危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌　除以上两类的其他情况，包括肿瘤多发、Ta～T1、 G1～G2（低级别尿路上皮癌）、直径>3cm等。

欧洲膀胱癌指南根据EORTC评分表的肿瘤评分，将非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌分为低危、中危和高危。

（一）手术治疗

1．经尿道膀胱肿瘤切除术 经尿道膀胱肿瘤切除术（TUR-BT）既是非肌层浸润性膀胱癌的重要诊断方法，同时也是主要的治疗手段。膀胱肿瘤的确切病理分级、分期都需要借助首次TUR-BT后的病理结果获得。经尿道膀胱肿瘤切除术有两个目的：一是切除肉眼可见的全部肿瘤，二是切除组织进行病理分级和分期。TUR-BT术应将肿瘤完全切除直至露出正常的膀胱壁肌层。肿瘤切除后，建议进行基底部组织活检，便于病理分期和下一步治疗方案的确定。对于肿瘤切除不完全、标本内无肌层、高级别肿瘤和T1期肿瘤，建议术后2~6周再次行TUR-BT，可以降低术后复发概率。

2．经尿道激光手术 激光手术可以凝固，也可以汽化，其疗效及复发率与经尿道手术相近。但术前需进行肿瘤活检以便进行病理诊断。激光手术对于肿瘤分期有困难，一般适合于乳头状低级别尿路上皮癌，以及病史为低级别、低分期的尿路上皮癌。

3．光动力学治疗 光动力学治疗（photodynamic therapy, PDT）是利用膀胱镜将激光与光敏剂相结合的治疗方法。肿瘤细胞摄取光敏剂后，在激光作用下产生单态氧，使肿瘤细胞变性坏死。膀胱原位癌、控制膀胱肿瘤出血、肿瘤多次复发、不能耐受手术治疗等情况可以选择此疗法。

（二）术后辅助治疗

1．术后膀胱灌注化疗 TUR-BT术后有10%~67%的患者会在12个月内复发，术后5年内有24%~84%的患者复发，可能与新发肿瘤、肿瘤细胞种植或原发肿瘤切除不完全有关。非肌层浸润性膀胱癌TUR-BT术后复发有两个高峰期，分别为术后的100~200天和术后的600天。术后复发的第一个高峰期同术中肿瘤细胞播散有关，而术后膀胱灌注治疗可以大大降低由于肿瘤细胞播散而引起的复发。尽管在理论上TUR-BT术可以完全切除非肌层浸润的膀胱癌，但在临床治疗中仍有很高的复发概率，而且有些病例会发展为肌层浸润性膀胱癌。单纯TUR-BT术不能解决术后高复发和进展问题[19]，因此建议所有的非肌层浸润性膀胱癌患者术后均进行辅助性膀胱灌注治疗。

（1）TUR-BT术后即刻膀胱灌注化疗：TUR-BT术后24小时内完成表柔比星（epirubicin）、吡柔比星（THP）或丝裂霉素（mitomycin）等膀胱灌注化疗可以使肿瘤复发率降低39%[20-23]，因此推荐所有的非肌层浸润性膀胱癌患者TUR-BT术后24小时内均进行膀胱灌注化疗，但术中有膀胱穿孔或术后明显血尿时不宜采用[24]。TUR-BT术后即刻膀胱灌注化疗对单发和多发膀胱癌均有效。低危非肌层浸润性膀胱癌术后即刻灌注后，肿瘤复发的概率很低，因此即刻灌注后可以不再继续进行膀胱灌注治疗。

（2）术后早期膀胱灌注化疗及维持膀胱灌注化疗：对于中危和高危的非肌层浸润性膀胱癌，术后24小时内即刻膀胱灌注治疗后，建议继续膀胱灌注化疗，每周1次，共4~8周，随后进行膀胱维持灌注化疗，每月1次，共6~12个月[26,27]。研究显示，非肌层浸润性膀胱癌维持灌注治疗6个月以上时不能继续降低肿瘤的复发概率，因此建议术后维持膀胱灌注治疗6个月[27]。但也有研究发现表柔比星维持灌注1年可以降低膀胱肿瘤的复发概率[26]。灌注期间出现严重的膀胱刺激症状时，应延迟或停止灌注治疗，以免继发膀胱挛缩。膀胱灌注治疗的副作用与药物剂量和灌注频率有关。膀胱灌注治疗主要用于减少膀胱肿瘤的复发，没有证据显示其能预防肿瘤进展。

（3）膀胱灌注化疗的药物：膀胱灌注化疗常用药物包括表柔比星、丝裂霉素、吡柔比星、阿霉素、羟基喜树碱等。尿液的pH值、化疗药的浓度与膀胱灌注化疗效果有关，并且药物浓度比药量更重要。化疗药物应通过导尿管灌入膀胱，并保留0.5~2小时 (注：膀胱内保留时间需依据药物说明书)。灌注前不要大量饮水，避免尿液将药物稀释。表柔比星的常用剂量为50~80mg，丝裂霉素为20~60mg，吡柔比星为30mg，羟基喜树碱为10~20mg。其他的化疗药物还包括吉西他滨等。膀胱灌注化疗的主要副作用是化学性膀胱炎，程度与灌注剂量和频率相关，TUR-BT术后即刻膀胱灌注更应注意药物的副作用。多数副作用在停止灌注后可以自行改善。

2．术后膀胱灌注免疫治疗

（1）卡介苗（BCG）：BCG膀胱灌注指征：BCG的确切作用机制尚不清楚，多数研究认为是通过免疫反应介导的。BCG适合于高危非肌层浸润性膀胱癌的治疗，可以预防膀胱肿瘤的进展。BCG不能改变低危非肌层浸润性膀胱癌的病程，而且由于BCG灌注的副作用发生率较高，对于低危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌不建议行BCG灌注治疗。对于中危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌而言，其术后5年肿瘤复发概率为42%～65％，而进展概率为5％～8%，因此，中危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌膀胱灌注的主要目的是防止肿瘤复发，一般建议采用膀胱灌注化疗，某些情况也可以采用BCG灌注治疗。由于术后膀胱有创面，因此术后即刻灌注治疗应避免采用BCG，以免引起严重的副作用。BCG膀胱灌注的剂量：BCG治疗一般采用6周灌注诱导免疫应答，再加3周的灌注强化以维持良好的免疫反应。BCG灌注用于治疗高危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌时，一般采用常规剂量（120~150mg）；BCG用于预防非肌层浸润膀胱尿路上皮癌复发时，一般采用低剂量（60~75mg）。研究发现采用1/3剂量BCG灌注治疗中危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌时，其疗效与全剂量疗效相同，副作用却明显降低 [37]。不同BCG菌株之间的疗效没有差别。BCG灌注一般在TUR-BT术后2周开始。BCG维持灌注可以使膀胱肿瘤进展概率降低37%。需维持BCG灌注1~3年(至少维持灌注1年)，因此建议在3、6、12、18、24、36个月时重复BCG灌注，以保持和强化疗效[35,39]。BCG膀胱灌注的主要副作用为膀胱刺激症状和全身流感样症状，少见的副作用包括结核败血症、前列腺炎、附睾炎、肝炎等。因此，TUR-BT术后膀胱有开放创面或有肉眼血尿等情况下，不能进行BCG膀胱灌注。

（2）免疫调节剂：一些免疫调节剂与化疗药物一样可以预防膀胱肿瘤的复发，包括干扰素、钥孔戚血蓝素（keyhole limpet hemocyanin, KLH）等。

3．复发肿瘤的灌注治疗 膀胱肿瘤复发后，一般建议再次TUR-BT治疗。依照TUR-BT术后分级及分期，按上述方案重新进行膀胱灌注治疗。对频繁复发和多发者，建议行BCG灌注治疗。

4．膀胱原位癌的治疗 膀胱原位癌的治疗方案是行彻底的TUR-BT术，术后行BCG膀胱灌注治疗[44]。BCG灌注每周1次，每6周为1个周期，1个周期后有70%完全缓解。休息6周后，进行膀胱镜检和尿脱落细胞学检查，结果阳性者再进行1个周期，共6周的灌注治疗。另有15%的病例获得缓解。休息6周后，重复膀胱镜检和尿脱落细胞学检查，若结果仍为阳性，建议行膀胱根治性切除术及尿道根治性切除术。对于缓解的病例，应在第3、6、12、18、24、30和36个月时进行1个周期的BCG灌注防止复发。BCG治疗缓解率83％～93％，有11％～21％在5～7年内死于该病。无效及不完全反应肿瘤进展率33％～67％。若治疗9个月时未完全缓解或肿瘤复发，则建议行根治性膀胱切除术 。

5．T1G3膀胱癌的治疗 T1G3膀胱癌通过BCG灌注治疗或膀胱灌注化疗，有50%可以保留膀胱。建议先行TUR-BT术，术后2~6周后再次行TUR-BT术。无肌层浸润者，术后行BCG灌注治疗或膀胱灌注化疗。对于2周期BCG灌注治疗或6个月膀胱灌注化疗无效或复发的病例，建议行根治性膀胱切除术。